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软胶囊溶出试管移植是月经第几天度试验方法研
来源:http://zbweathercn.com  日期:2019-03-25

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以下代孕网小编精选的软胶囊溶出试管移植是月经第几天度试验方法研究策略

  Research Strategy of Dissolution Test of Soft Capsules

  作者

  付莉娜,陈丽珍,贾飞

  陈贵斌,朱义,陶巧凤

  浙江省药品化妆品审评中心

  杭州民生药业有限公司

  摘要

  目的:针对软胶囊剂型特点和处方组成,探讨软胶囊溶出度试验方法的适用性,为建立软胶囊质量控制方法提供参考。

  方法:通过分析各国药典关于软胶囊溶出特性试验的要求,结合近年来国内外相关实验研究进展,对比各国药典软胶囊典型品种的溶出方法的异同。

  结果:软胶囊溶出特性试验较一般固体口服制剂要复杂,且各国药典对软胶囊溶出特性要求不尽相同,其内容物的处方组成和亲水亲脂性、囊壳的破裂和交联作用、溶出装置等对其溶出特性均有影响。

  结论:建立软胶囊溶出度试验方法可从溶出装置的选择、溶出介质的选择、破裂试验和体内外相关性等方面进行分析研究。

  正文

  药物口服制剂的吸收受其理化性质、制剂处方工艺、规格以及人体胃肠道生理环境等因素影响,其中药物的溶解性或溶出是重要考虑因素。随着新药开发难度的增加,常需通过制剂技术手段来改善和提高难溶性药物在体内的溶出以达到所期望的药动学指标。

  软胶囊剂中药物助孕中药月经后3天喝的以溶液或半固体形式暴露在胃肠道中,故体内吸收快于普通固体制剂,是改善或增强药物在体内的药动学行为的一种制剂技术。

  一些低熔点的药物、生物利用度低的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性的药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物都适合制成软胶囊。

  什么姿势更助孕随着软胶囊剂生产设备和技术的发展,软胶囊类药品研发和上市品种数量增加明显,经查询原国家食品药品监督管理总局( CFDA) 数据库国内目前已有200 多个软胶囊生产批文,如阿法骨化醇软胶囊、环孢素软胶囊、独一味软胶囊、藿香祛暑软胶囊等。除药品外,软胶囊制剂在保健食品领域也有广泛应用。

  溶出度试验是评价和控制药品固体制剂质量的重要指标,也是了解药物在体内的释药特性的一种简单方法,已被国内外药品监管机构列为药品注册申请不可或缺的研究内容之一,也是我国当前开展仿制药质量和疗效一致性评价及上市后变更研究的重要项目。

  软胶囊剂在国内外药典均有收载,标准中是否规定溶出度检查一直存有困惑和难度。

  早期部分软胶囊的内容物为均匀的水溶液或油溶液,是否有必要测定其溶出度存在着不同的观点; 为提高难溶性药物溶解度,部分软胶囊内容物为亲脂性( 油性) 的,囊体破裂后在溶出介质中不能快速形成大小和分布均匀的混悬液而使溶出结果呈现高变异性; 建立科学合理可行的软胶囊溶出度试验方法已成为软胶囊制剂研究和质量控制的关注重点。本研究将重点讨ivf助孕知情同意护理干预论软胶囊溶出度试验方法的建立和研究策略。

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  软胶囊溶出特点

  软胶囊系指将一定量的液体原料药物直接包封,或将固体原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制成溶液、混悬液、乳状液或半固体,密封于软质囊材中的胶囊剂。

  软质囊材一般是由胶囊用明胶、甘油或其他适宜的药用辅料单独或混合制成。由此,软胶囊通常由软胶囊壳和内容物组成,依其内容物外观可分为溶液、混悬液、乳状液和糊状半固体等; 依其内容物的处方类型主要分为亲水性或亲脂性的配方。

  依其制备工艺,目前软胶囊内容物有: ①药物与水溶性溶剂如甘油、聚乙二醇400 和非离子表面活性剂制成的溶液; ②药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成亲脂性的溶液; ③药物( 粒度应小于80 目) 分散于植物油或植物油加非离子表面活性剂或聚乙二醇加表面活性剂制成的混悬液或糊状半固体; ④药物溶于油脂和表面活性剂D女郎缩阴助孕吗以合适比例组成的特殊介质中,与胃肠道液体接触后能自发形成微乳或纳米乳的自乳化液体。

  因软胶囊的内容物具有多样性,常规的溶出介质、溶出装置等难以适合软胶囊制剂要求如含亲脂性内容物的软胶囊,还有软胶囊破裂时限差异以及明胶类囊壳放置过程可能发生的交联相互作用等因素,也给选择适当的溶出度试验方法带来了困难。

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  各国药典对软胶囊溶出特性要求

  软胶囊中药物的溶出特性是各国药典质量控制重要项目,药典通常采用崩解时限或溶出( 释放) 度试验。

  《中国药典》2015 年版( Ch.P 2015) 规定应进行崩解时限或溶出度检查,崩解时限检查时以水或人工胃液为介质,60 min 内全部崩解; 如品种项下已规定溶出度试验则不再进行崩解时限检查; Ch.P2015 二部收载了化学药口服软胶囊16 个品种,仅尼莫地平软胶囊质量标准规定了溶出度检查项。

  《英国药典》2017 年版( BP 2017) 规定应进行崩解时限或溶出度检查,崩解时限检查时以水、0. 1mol·L-1盐酸溶液或人工胃液为介质,30 min 内全部崩解; 如品种项下已规定溶出度试验则不再进行崩解时限检查; BP 2017 收载氯贝丁酯软胶囊,未列入溶出度检查项。装置,以500 mL 水为介质,50 r·min-1,限度15min) 如环孢素软胶囊。

  其他仍采用崩解时限检查,介质和崩解时限在各论中规定,如维生素E 软胶囊以pH 4. 5 醋酸盐缓冲液为介质,崩解时限为45min; 二甲硅油软胶囊以1. 0% 辛苯聚醇溶液为介质,崩解时限为30 min。

  综上,各国药典对软胶囊溶出特性要求不尽相同,欧美日三国药典已对固体口服制剂的崩解时限和溶出度方法进行了协调统一。

  对于软胶囊制剂,Ch.P 2015 规定的介质和崩解时限与欧( 英) 美助孕丸吃了总想睡觉怎么回事日药典标准中规定的介质和崩解时限有所差异,需要做进一步对比分析,完善崩解时限检查要求。

  USP 对软胶囊进行多次研讨,并采用破裂试验即非定量的溶出度试验控制其溶出特性,新建通则< 2040 >—膳食补充剂的崩解时限和溶出度检查法中规定了软胶囊破裂试验的检查方法。

  FDA《特定药物的生物等效性指导原则》数据库中软胶囊制剂,如二十碳五烯酸乙酯等软胶囊的生物等效性试验指导意见草案中要求进行定量破裂试验( QCRT)研究,在优化后的溶出条件下( 溶出装置和溶出介质) 测定其溶出或释放曲线。

  FDA 指导意见中认为建立体外定量破裂试验方法,可以预测药物在体内的释药行为,是进行生物等效性研究的基础,减少或避免生物不等效风险。

  从实际的测定过程分析,FDA 和USP 提出的破裂试验和定量破裂试验与溶出度试验要求基本一致,前者模拟体内考虑了囊壳的影响,更符合软胶囊的特点。

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  软胶囊溶出特性试验存在的问题

  与硬胶囊剂比较,软胶囊的处方和工艺均具有多样性,软胶囊剂溶出特性试验可有崩解时限、破裂试验和溶出度试验或定量破裂试验等多种选择。

  溶出度或定量破裂试验既需要考虑一般胶囊剂的要求如药物的理化性质、处方和工艺、溶出装置、溶出介质以及检测方法等,还要考虑软胶囊的特点如囊材破裂溶解和明胶交联作用等。

  目前,国内外对于软胶囊的溶出特性测定有一定研究进展,但尚未形成统一的标准和建议,存在的主要问题有:

  ①当软胶囊的内容物为亲水性液体时,囊壳破裂后内容物立刻释放出来,囊壳崩解可以与药物溶出相关联,即在内容物不发生质变的前提下,崩解试验可否替代溶出试验;

  ②当软胶囊内容物为油性基质时,囊壳破裂后内容物进入溶出介质中,会飘浮在溶出杯的顶部,聚结成团块物或大小不一的油滴,故需要大的机械搅拌才能形成分散均匀的乳滴或油滴,此过程差异大( 一般需数分钟) ,导致溶出结果差异大;

  需要较大的搅拌力,搅拌速度可达150 r·min-1,偏离了人体的消化道正常生理蠕动条件;

  ④软胶囊的囊壳多采用明胶、甘油和水等这种传统且经典的处方比例制成,囊皮厚度比硬胶囊厚,长期放置过程中由于药物等内容物、水分迁移、放置时间等影响,出现明胶交联现象,导致囊材破裂困难或需加酶处理,易引起批内或批间溶出结果偏差很大。

  上述因素对建立科学合理可行的软胶囊溶出度试验方法提出了挑战。

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  软胶囊溶出试验方法的研究策略

  大多数制成软胶囊的药物为亲脂性药物,旨在解决药物在体内的溶出和吸收,提高和改善药物的生物利用度。

  Sanno 等比较了布洛芬软胶囊和布洛芬片的药动学,12 名志愿者双周期交叉服????С??????к?用400mg 布洛芬软胶囊和布洛芬片,软胶囊的吸收速率明显快于片剂。蛋白酶抑制剂沙奎那韦软胶囊的生物利用度是硬胶囊的3 倍左右。

  4.1 溶出装置的选择

  依据国际药联/美国药学会( FIP /AAPS) 提出的《新型制剂和特殊制剂溶出度测定方法的指导原则》中的溶出方法选择思路,软胶囊剂溶出度试验方法的设计关键取决于其内容物类型和溶出装置,溶出装置可采用篮法、桨法、往复筒法和流通池法。若为亲水性内容物,溶出方法选择较为容易,按常规的固体制剂溶出方法操作即可。

  若是以油脂为基质的亲脂性内容物,则溶出方法的选择会比较困难。若亲脂性处方设计为自乳化或自微乳化,内容物可有效地分散到溶出介质中,亦可采用常规制剂溶出方法考察。

  FIP /AAPS、USP、BP 指南中认为流通池法最适合油脂类基质的亲脂性软胶囊溶出测定。因胶囊破裂后油脂易迅速被流通池顶部的过滤器吸入,堵塞滤器或被强制通过滤器影响溶出测定,EP 采用改良的流通池法( 见Ph Eur 2. 9. 36 用于油脂型栓剂) 。

  Hu 等专门为油脂类基质的亲脂性软胶囊设计和改进了标准流通池,改良后的流通池法同时也适用于其他特殊剂型的溶出测定。

  Takahashi等介绍了一种旋转透析池方法用于维生素E 烟酸酯软胶囊的溶出研究。透析池内部被视作消化道和细胞组织外部,内相是水溶液,正辛醇是外相,模拟药物在体内吸收的方法。

  Pillay介绍了一种两相溶液( 水相和有机相) 作为溶出介质的油脂型软胶囊的溶出测定方法研究。

  FDA 鼓励申请人参考USP 规定的溶出装置,开发适当的溶出方法,选择的溶出装置应进行相应的溶出条件筛选和优化。申请人必须提交药品的溶出试验的研究资料,包括溶出试验方法的筛选、方法的适用性和体内外相关性等资料。

  4.2 溶出介质的选择

  溶出介质的性质将会影响胶囊壳的破裂或内容物的释放分散,以及有效软胶囊溶出试管移植是月经第几天度试验方法研成分的溶出,建议参照国家食品药品监督管理总局2015 年发布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行选择。

  另外,在贮存过程中,由于软胶囊明胶的交联作用,有时需要在溶出介质中加入酶或表面活性剂,以消除或减小因囊壳交联对药物溶出的影响。

  4.3 破裂试验

  对于油脂类基质的亲脂性软胶囊溶出特性试验,美国FDA 生物等效性审评部要求申请人应建立一种“定量破裂试验”方法,要求囊壳破裂后对在介质中释放的活性药物( API) 进行定量测定,定量破裂试验结果可作为体外溶出度试验评价,是进行生物等效性研究的基础。

  4.4 体内外相关性

  对不同的药物和制剂,选择溶出度试验的方法不同,与体内相关性的结果也会不同。日本学者用旋转透析池法( RDC) 和桨法评价了布洛芬软胶囊的体外溶出情况。

  在体内对布洛芬的Beagles 犬血药浓度进行了测定,发现用RDC 法可以观测到更好的体内体外相关性。

  该学者还研究了硝苯地平软胶囊的溶出试验,发现RDC 法用n-辛醇缓冲液作为溶解介质时,体外溶出试验能更好的模拟体内释放,说明RDC 法在软胶囊溶出度试验中是行之有效的。

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  软胶囊溶出方法的比较

  将部分收载在Ch.P、USP 和FDA 溶出度数据库中的软胶囊溶出度测定方法进行汇总,见表1。

  

  从表1 中可见软胶囊的溶出测定方法各不相同,需根据每一个产品的特性,参照USP 通则< 1094 > 《胶囊-溶出度试验和相关质量属性》指南建立溶出度测定方法,并经相应的方法学验证和确认。

  内容物若亲水性液体或自乳化体系可以采用USP 推荐的溶出装置Ⅱ桨法,按照普通口服固体制剂的溶出测定方法进行溶出研究。对于内容物为亲脂性油状溶液或混悬液,可能需要大量的实验工作筛选和优化测定方法。

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  结语

  建立口服固体制剂溶出度试验方法作为评价固体制剂质量的要素,不仅可作为关键质量控制指标对药品的生产工艺进行控制,同时通过建立体内外溶出的相关性,了解药物在体内的释药特性,指导新药的研发。

  软胶囊溶出特性试验较一般片剂和硬胶囊剂等固体口服制剂要复杂,其内容物配方的组成、药液的亲水亲脂性以及囊壳的破裂和交联作用、溶出装置等对其溶出特性均有影响。

  各国药典对软胶囊溶出特性要求不尽相同,FDA 和USP 提出的破裂试验和定量破裂试验与溶出度试验要求基本一致,更符合软胶囊的特点。

  各国药品监管机构和药典会也在不断地探索溶出度试验新方法,以获得更好的体内外相关性,控制药品质量。

  建议能有更多的学者关注软胶囊溶出方法的研究,通过对现有溶出测定的仪器技术改造、方法的优化等手段,建立有指导性的软胶囊溶出度试验方法。